Historia powstania Alej Trzech Wieszczów sięga połowy XIX wieku, kiedy podczas przekształcania Krakowa w twierdzę usypano wysoki ziemny wał, zabezpieczający miasto od zachodu. Wykorzystano go później jako nasyp dla kolei obwodowej (biegnącej wokół miasta), wzdłuż którego z czasem wytyczono drogi. Likwidacja kolei w 1911 roku dawała szerokie pole do popisu zarówno urbanistom, jak i architektom. Z upływem lat powstała tam elegancka w formie zabudowa czynszowa (aleje Krasińskiego i Słowackiego) oraz imponujące swym rozmachem, wysokiej próby, monumentalne gmachy użyteczności publicznej (aleja Mickiewicza).

W latach 1926-1928 zbudowano Śląskie Seminarium Duchowne. Jego architekci, Franciszek Mączyński i Zygmunt Gawlik, pokusili się o oryginalny, trudny do zaszufladkowania, choć programowo jeszcze modernistyczny projekt. Mocnym akcentem fasady były cztery monumentalne płaskorzeźby wybitnego rzeźbiarza Xawerego Dunikowskiego, przedstawiające postacie ewangelistów. Kompozycja przestrzenna bryły, z wysuniętymi bocznymi ryzalitami, nawiązywała do sąsiedniego gmachu Szkoły Przemysłowej autorstwa Sławomira Odrzywolskiego z 1912 roku.

Odrębną kwestią było porządkowanie terenów zielonych wzdłuż dzisiejszych Alej Trzech Wieszczów rozpoczęte w święto 11 listopada 1929 roku, kiedy na działkach ofiarowanych przez miasto zasadzono kilkanaście pierwszych drzewek. Projektowana początkowo nazwa tego ciągu spacerowego - "Bulwary Wolności" - nie znalazła wśród krakowian uznania. Po raz pierwszy skwery uległy znacznemu uszczupleniu po poszerzeniu jezdni i pracach brukarskich na całej długości arterii w latach 1936-1938.

W roku 1934 rozpoczęto prace przy budowie tzw. Nowego Gmachu Muzeum Narodowego, usytuowanego u zbiegu alei 3-go Maja z aleją Mickiewicza. Zmodyfikowany później projekt - dzieło Bolesława Schmidta, Czesława Boratyńskiego i Edwarda Kreislera - odzwierciedlał kosmopolityczne tendencje panujące w architekturze drugiej połowy lat 30. XX wieku. Do roku 1939 udało się zakończyć pierwszy etap budowy (od strony Błoń). Etap drugi zrealizowano dopiero w latach 1978-1989.

Z Muzeum Narodowym sąsiaduje gmach Biblioteki Jagiellońskiej, autorstwa Wacława Krzyżanowskiego, uznawany za najwybitniejsze dzieło monumentalnej architektury krakowskiej okresu międzywojennego. Rytmiczny wertykalny podział fasady, wzbogacony ryzalitem, skutecznie zniwelował tu ogrom bryły. Podobnie jak w przypadku Muzeum, do roku 1939 udało się ukończyć tylko część od strony alei Mickiewicza. Realizację drugiej części (od strony ulicy Oleandry) - według projektu Romualda Loeglera - przeprowadzono w latach 1995-2001. Biblioteka Jagiellońska gromadzi dziś niemal 6,5 mln pozycji, z których ponad 1,2 mln jednostek to zbiory specjalne: manuskrypty i starodruki. Część z nich pochodzi jeszcze z okresu początków uniwersytetu. Biblioteka posiada m.in. rękopis O obrotach ciał niebieskich Mikołaja Kopernika, piętnastowieczny zapis Bogurodzicy, a także szesnastowieczny Kodeks Baltazara Behema.

W latach 1921-1936 wzniesiono przy alei Mickiewicza siedzibę Akademii Górniczo-Hutniczej. Po śmierci autora wyłonionego w konkursie projektu - Sławomira Odrzywolskiego - budowę dokończył Wacław Krzyżanowski. W 1935 roku odsłonięte zostały przed wejściem do gmachu głównego Akademii pomniki górników i hutników, wykonane z tworzywa ceramicznego przez artystę rzeźbiarza Jana Raszkę. Ten sam artysta wykonał również rzeźbę św. Barbary (patronki górników, którą obrano również patronką uczelni), która została umieszczona na dachu gmachu głównego. Podczas niemieckiej okupacji licząca 7 metrów rzeźba została zrzucona ze swojego miejsca. Przywrócono ją dopiero w 1999 roku.