Dom ten kryje zręby średniowiecznego szpitala scholarów (studentów) i gotyckiej kaplicy pod wezwaniem św. Rocha. Kronikarz Jan Długosz podaje, że zbudowano go w roku 1474. Opiekował się nim zakon duchaków z pobliskiego, nieistniejącego dziś klasztoru. W ciągu następnych stuleci dom przechodził różne koleje losu. W XVI wieku spłonął, później odbudowany, popadł w ruinę w końcu XVIII wieku. W 1790 roku właścicielem domu została parafia kościoła Mariackiego, która po zabiegach remontowych przeznaczyła go dla posługaczy kościelnych. Unikalna już dziś więźba łamanego dachu polskiego w typie krakowskim pochodzi z przebudowy z lat 30. XIX wieku. Odkryto wtedy podokapowy, gotycki gzyms z formowanej cegły, widoczny od ulicy św. Marka.

Dom pod Krzyżem, wykupiony u progu XX wieku przez Radę Miasta, został przekazany w roku 1917 Związkowi Artystów Polskich. Tu rozpoczął działalność (1933 r.) założony przez Józefa Jaremę awangardowy teatr Cricot (do jego nowatorskich idei nawiązał w latach 50. Tadeusz Kantor). Po przenosinach artystów do nowego Domu Plastyka przy ulicy Łobzowskiej (1935 r.), Dom pod Krzyżem zaczął pełnić funkcje muzealne.

Od roku 1958 działa tu Muzeum Teatralne im. Stanisława Wyspiańskiego, prezentujące stałą wystawę „Dzieje teatru krakowskiego” oraz wystawy czasowe w tzw. Galerii Teatralnej.

Nazwa domu pochodzi od umieszczonego na fasadzie XVIII-wiecznego krzyża (obecnie kopia).